Marc Savasta

Biographie

Marc Savasta est né à Alger en 1957. Il débarque à Marseille en 1962 à l’âge de 5 ans avec ses parents italiens et ses trois frères. Il grandit dans le quartier de la Belle de Mai puis celui des Chutes Lavie / Chartreux et passe son Baccalauréat en 1976 au Lycée Saint Charles. Après son service militaire Marc Savasta entreprend des études de Biologie à la Faculté des Sciences de St Charles à Marseille qu’il poursuivra à l’université Joseph-Fourier de Grenoble où il obtient sa Licence et son Master de Physiologie avec mention.

Dès sa licence, il découvre les neurosciences, la neurotransmission, le fonctionnement cérébral et le système dopaminergique impliqué dans la maladie de Parkinson. Il rejoint en 1983 la Jeune Équipe Universitaire animée par le Professeur Claude Feuerstein ou il effectue son DEA (Master 2 Recherche) en Neurosciences qu’il obtient en 1984, là encore avec mention. C’est aux côtés des Professeurs Jean Perret et Pierre Pollak dans l’Unité des Troubles du Mouvement du Service de Neurologie au CHU de Grenoble qu’il découvre et se passionne pour la maladie de Parkinson et où il y exercera durant quelques années les fonctions d’Attaché Scientifique.

Durant cette période, il s’intéresse aux nouveaux outils d’imagerie qui permettent de localiser et quantifier la densité des récepteurs à la dopamine au sein du cerveau, technique novatrice à l’époque qu’on appelle autoradiographie quantitative. Dans la continuité de son parcours universitaire, il suit des cours de Neurophysiologie à Lyon et notamment ceux du Professeur Michel Jouvet, puis il rejoint à Paris l’équipe du Docteur Bernard Scatton dans les Laboratoires Synthélabo (Centre reconnu par l’OMS pour la formation doctorale en Neurosciences) pour y effectuer son doctorat de Neurosciences. Pendant 3 ans et en parallèle à ses travaux de thèse à Paris, il suit les cours de Neuropharmacologie du Professeur Jacques Glowinski au Collège de France dont il deviendra un de ses collaborateurs, un admirateur et son ami. A Paris, il découvre aussi la Pitié-Salpêtrière, haut lieu de la Neurologie Française et très rapidement, il prend contact avec les chercheurs de l’Unité Inserm U 289 « Mécanismes et Conséquences de la Mort Neuronale » à la Pitié Salpêtrière dirigée par le Professeur Yves Agid et avec lesquels il établit des collaborations. Il soutient sa thèse à l’Université Claude Bernard de Lyon en Mars 1987 et après un séjour à Montréal à l’université de Mac Gill ou il parachève sa formation de neuroanatomiste, il rejoint les Laboratoires Sandoz (devenus Novartis) à Bâle et notamment le Département du Système Nerveux Central pour y effectuer un stage post-doctoral. Il travaille alors avec un chercheur espagnol, formé aux Etats Unis, José Maria Palacios, chez qui il apprend et développe les outils d’hybridation in situ sur le cerveau humain post-mortem. Ces techniques permettent de localiser et de quantifier les quantités d’ARN messagers codant pour des protéines et notamment pour les protéines réceptrices impliquées dans les systèmes de neurotransmission. A la suite de son stage post-doctoral, il intègre l’Inserm en 1989 en qualité de Chargé de Recherche. Il rejoint l’équipe des Professeurs Claude Feuerstein et Pierre Pollak au sein de l’Unité Inserm U318 nouvellement créée du Professeur Alim Louis Benabid.

De 1989 à 2014 Marc Savasta a poursuivi ses travaux de recherche à Grenoble ou il a pu gravir à l’Inserm, étape par étape, tous les grades et les échelons de Chargé de Recherche à Directeur de Recherche. Il obtient son diplôme d’Habilitation à Diriger des Recherches en 1991 à l’université Joseph Fourier de Grenoble. Il a assumé et pris de nombreuses responsabilités, en ayant notamment dirigé de 1991 à 2003 un groupe de recherche au sein de l’unité U318, créé en 2003 une Jeune Équipe labellisée par le Ministère de la Recherche, puis créé en 2005 sa propre Unité Inserm (U704). Il est aussi co-fondateur avec Claude Feuerstein du Grenoble-Institut des neurosciences, créé et labellisé par l’Inserm en 2007 et dont il sera le directeur adjoint jusqu’en 2014.

Travaux de recherche et apport scientifique

Les travaux de recherche de Marc Savasta se sont toujours intéressés à la physiopathologie de la maladie de Parkinson, notamment à l’étude de la plasticité du système dopaminergique nigrostrié chez le rongeur et plus récemment aux mécanismes qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la stimulation haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique dans la correction des symptômes moteurs de cette pathologie.

Les recherches qu’il a conduit de 1984 à 1999 sur la plasticité du système DA lui ont permis de caractériser un certain nombre de remaniements post-lésionnels suite à une dénervation DA et de montrer que ces remaniements pouvaient être corrigés par l’implantation, dans le striatum déafférenté, de neurones dopaminergiques embryonnaires. Ces greffes avaient suscité à l’époque un espoir considérable… Marc Savasta participe d’ailleurs en 1993 aux premières greffes chez l’homme en France aux côtés de Marc Peschanski, Jean Paul Nguyen et Pierre Cesaro à l’Hôpital Henri Mondor à Créteil. Après s'être intéressé aux mécanismes de plasticité induits par ces greffes neuronales, il a développe et affine un modèle animal visant à reproduire la situation pré-symptomatique de la maladie de Parkinson où interviennent de nombreux mécanismes de compensation. Il a pu ainsi montrer que les neurones dopaminergiques épargnés: 1) étaient capables de moduler à distance la réactivité des zones striatales déafférentées dans le but de compenser, sur le plan fonctionnel, le déficit dopaminergique induit par le processus dégénératif lésionnel, et, 2) présentaient un bourgeonnement spontané au sein du striatum déafférenté, suggérant ainsi la capacité de ces neurones dopaminergiques adultes à retrouver une croissance (collaboration avec l’unité d’Yves Agid). Il a aussi pu étudier au cours de cette période les possibilités de compensation/ réparation/neuroprotection fonctionnelles de la voie dopaminergique nigrostriée lésée, notamment par le biais de facteurs neurotrophes, tout particulièrement dans le but de faciliter le bourgeonnement de collatérales issues des neurones dopaminergiques épargnés. Il montre que l'administration de GDNF (Growth Derived Neurotrophic Factor) par le biais d'un lentivirus améliore les handicaps moteurs induits par la dénervation dopaminergique chez le rongeur, confortant ainsi l’intérêt de ce type d’outil à visée thérapeutique (Collaboration avec Patrick Aebischer de Lausanne et Jacques Mallet de Paris).

Depuis 1999 jusqu’à récemment, ses recherches se sont intéressées aux mécanismes de la stimulation cérébrale profonde dans le cadre de son application thérapeutique chez le patient Parkinsonien. Elle représente un exemple typique de ce qu'on appelle la thérapie fonctionnelle et a émergé en tant que nouveau concept thérapeutique permettant une neuromodulation focalisée du système nerveux central. En effet, si un signe clinique est associé à un dysfonctionnement focal du cerveau, il peut être modifié en stimulant l'aire cérébrale impliquée. Il en ressort aujourd’hui que cette stimulation cérébrale est appliquée à certaines pathologies du mouvement, du comportement et de l'humeur. Elle offre l'avantage d'être à la fois un outil thérapeutique et physiopathologique. La stimulation électrique d’une structure cérébrale, appelée noyau sous thalamique, dans le cas de la maladie de Parkinson, a prouvé toute son efficacité pour l’abolition des symptômes moteurs et a permis de révéler l'implication majeure des circuits des ganglions de la base dans la modulation des mouvements anormaux. Elle concerne malheureusement un nombre limité de patients parkinsoniens, environ 10 -15 %. C’est au CHU de Grenoble qu'a été développé et appliqué par les Profs Benabid et Pollak, pour la première fois au monde, la stimulation cérébrale profonde pour les malades Parkinsoniens. C’est au sein de l’unité Inserm U318 d’Alim Benabid que Marc Savasta a travaillé aux côtés de Pierre Pollak et Claude Feuerstein. D’abord appliquée dans le thalamus en 1987, puis dans le noyau sous thalamique en 1992, cette application thérapeutique n’aurait pas pu être possible sans les travaux princeps d’électrophysiologie de Denise Able Fessard en France, les études de lésion cérébrale chez le primate non humain de Hagaï Bergman et de Mahlon De Long aux USA (ayant permis d’identifier le noyau sous thalamique comme cible chirurgicale pour la maladie de Parkinson) et les premières démonstrations de son efficacité thérapeutique chez le primate non humain par l’équipe de Bernard Bioulac à Bordeaux.

Toutefois, la compréhension des mécanismes d'action de la SCP et de son efficacité représente un défi majeur, non seulement dans le traitement clinique de la maladie de parkinson mais également dans la compréhension des bases fondamentales du fonctionnement des circuits des ganglions de la base et du système nerveux central en général. Ces mécanismes soulèvent encore aujourd’hui de nombreuses questions d’ordre physiopathologique concernant les interactions entre les réseaux neuronaux et gliaux impliqués dans le fonctionnement des trois principales boucles fonctionnelles cognitive, limbique et motrice des ganglions de la base. Marc Savasta a été l’un des pionniers à démontrer, grâce à un travail expérimental novateur combinant des approches de neuroscience intégrée (neurochimie in vivo (microdialyse intracérébrale), électrophysiologie, neuroanatomie quantitative cellulaire et moléculaire, pharmacologie…) que la stimulation électrique du noyau sous thalamique, pouvait ne pas être liée à une inhibition locale directe des neurones de cette structure, mais plutôt à l’inhibition des structures de sortie des ganglions de la base et donc de structures à distance, mettant en jeu le GABA. Cet effet majeur du GABA serait expliqué par la stimulation des fibres à GABA de passage, pallido-nigrales, au voisinage du noyau sous thalamaique et/ou par l’organisation anatomo-fonctionnelle des contacts synaptiques à GABA et au glutamate au sein de la substance noire réticulée, l’une des principales voies de sortie des circuits moteurs sous-corticaux. Ces résultats, confirmés par la suite par de nombreuses autres équipes nationales et internationales avec qui il collabore (Jean Michel Deniau au Collège de France à Paris, Lydia Kerkerian à Marseille, Jerry Vitek et Mahlon DeLong à Atlanta aux États-Unis, Jose Obeso à Pamplone, en Espagne), lui valent une reconnaissance internationale et ont été mis à l’honneur en décembre 2014 par le Prix de Neurologie l’Académie Nationale de Médecine dédié à la Maladie de Parkinson (Prix Aimée et Raymond Mande).

À partir de 2009, Marc Savasta et son équipe se sont intéressés aux troubles non moteurs de la maladie de Parkinson. En effet, au-delà des symptômes moteurs, cette maladie est beaucoup moins connue pour ses troubles neuropsychiatriques qui font également partie du tableau clinique de cette maladie et qui ont été longtemps sous estimés dans la prise en charge du malade, alors qu’ils contribuent, au moins autant que les symptômes moteurs, à la morbidité et l’altération de la qualité de vie des patients. De nos jours, la maladie de Parkinson n’est d’ailleurs plus considérée comme une maladie affectant uniquement le mouvement. En effet, des troubles du comportement tels que la dépression, l’anxiété, l’apathie, la font considérer aujourd’hui comme une maladie neuropsychiatrique. De plus, ces troubles peuvent être révélés ou exacerbés par les traitements médicamenteux classiques (L-Dopa, agonistes dopaminergiques) ou encore par la stimulation cérébrale profonde elle-même. Grâce à des investigations cliniques, neuropsychologiques et fondamentales, le travail de Marc Savasta et son équipe a visé récemment à comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous tendent ces troubles du comportement chez le malade parkinsonien, pouvant aller d’un comportement hypo-(apathie) et hyper-dopaminergiques (syndrome de dysrégulation de la dopamine caractérisé par des comportements compulsifs et addictifs). Au cours de ces dernières années grâce à la contribution majeure de Sébastien Carnicella, jeune chercheur qu’il recrute à ses côtés, son laboratoire développe un modèle de ces troubles. Ce modèle chez le rongeur validé et publié dans l’excellente revue Molecular Psychiatry, exprime un phénotype comportemental similaire aux symptômes apathiques observés chez le patient parkinsonien.

A l’aide de ce modèle il a pu étudier l’impact de la stimulation cérébrale et de certains agents pharmacologiques sur la réduction des comportements motivés, dans un contexte motivationnel similaire à celui rencontré chez le patient parkinsonien non traité. Ses récentes publications en 2015 et 2016 montrent que le récepteur dopaminergique de type D3 pourrait être une cible thérapeutique de choix pour traiter ces troubles motivationnels.

Défenseur sans relâche des Neurosciences intégrées et de la recherche translationnelle, il a bénéficié de deux contrats hospitaliers de recherche translationnelle sur la maladie de Parkinson avec le CHU de Grenoble et a été lauréat de la prime d’excellence scientifique de l’Inserm pendant plusieurs années. Il est l'auteur ou le coauteur de plus d’une centaine articles scientifiques publiés dans des revues internationales à comité de lecture, a encadré une vingtaine de stage de Master et plus de 15 thèses de doctorat. Il a également enseigné plus de 40 h par an pendant 15 ans dans diverses universités à Grenoble, Paris Descartes, Lyon, Saint Étienne, en Licence, Master, et a donné plus de 65 conférences dans des congrès nationaux et internationaux…

De plus, pendant plus de 10 ans il a été le directeur scientifique de la semaine du cerveau à Grenoble en organisant pour le grand public, avec l’Inserm et le CCSTI de Grenoble, des dizaines de conférences et de tables rondes et ayant donné lui-même des dizaines de conférences à destination du grand public ou auprès des associations de malades Parkinsoniens. C’est ce qu’il appelle son devoir citoyen permettant de rendre compte au public des travaux de recherche financés par l’État.

Prix et Distinctions

Lauréat et Prix de Recherche

• Fondation Simone et Cino del Duca (Octobre 1986 et septembre 2004)
• Fondation Recherche Médicale, 1987
• Fondation NRJ - Institut de France, 2004
• Fondation France Parkinson, 2006 et 2009
• Prime d’Excellence Scientifique Inserm de 2010 à 2015
• Académie Nationale de Médecine, Prix de Neurologie Aimée et Raymond Mande 2014

Distinction

• Chevalier de l’Ordre National de la Légion d’Honneur – Promotion Avril 2015

Références

1. Publications : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Savasta+M

2. Académie de Médecine : http://www.paca.inserm.fr/actualites/marc-savasta-laureat-de-l-academie-nationale-de-medecine-2014-neurologie

3. Légion d’honneur : http://www.paca.inserm.fr/actualites/marc-savasta-recoit-les-insignes-de-chevalier-dans-l-ordre-de-la-legion-d-honneur-des-mains-de-yves-agid

4. CV Marc Savasta : http://cvscience.aviesan.fr/cv/1418/marc-savasta

5. Le cerveau pour passion Marc Savasta: http://www.bdsp.ehesp.fr/Base/493674/

6. Marc Savasta : Google Scholar : https://scholar.google.fr/scholar?hl=fr&q=marc+Savasta&btnG=&lr=

7. Marc Savasta : http://sante.lefigaro.fr/actualite/2011/01/23/10688-stimulation-cerebrale-peut-elle-prevenir-parkinson

• Portail de la médecine